เมื่อยังทรงพระเยาว์ พระบิดาได้ถวายไว้เล่าเรียนในสำนักพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวแต่ครั้งยังทรงผนวชอยู่วัดบวรนิเวศราชวรวิหาร

     ถึงรัชกาลที่ ๔ ทรงผนวชเป็นสามเณรเมื่อปีกุน พ.ศ. ๒๓๙๔ แล้วประทับอยู่วัดบวรนิเวศวิหาร ได้เข้าแปลพระปริยัติธรรมเฉพาะพระพักตร์พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้เป็นเปรียญธรรม ๔ ประโยค

     ถึงปี พ.ศ. ๒๓๙๘ ทรงผนวชเป็นพระภิกษุ ที่วัดพระศรีรัตนศาสดาราม โดยมี พระเจ้าวรวงศ์เธอ กรมหมื่นบวรรังสีสุริยพันธ์ เป็นพระอุปัชฌาย์ ได้รับพระนามฉายาว่า วุฑฺฒิสฺสโร ผนวชแล้วประทับอยู่วัดบวรนิเวศวิหารต่อมา

     ปี พ.ศ. ๒๔๐๗ พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงตั้งหม่อมเจ้าพระสีขเรศเป็นพระราชาคณะที่ หม่อมเจ้าพระธรรมมุณหิศธาดา ในรัชกาลต่อมา เมื่อพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงผนวชในปี พ.ศ. ๒๔๑๖ หม่อมเจ้าพระธรรมมุณหิศธาดาได้ร่วมเป็นคณปูรกะในคราวทรงผนวชนั้นด้วย ถึงปี พ.ศ. ๒๔๓๘ ทรงเลื่อนตำแหน่งให้เสมอพระราชาคณะชั้นธรรมในราชทินนามเดิม